VI. REGELGEVING VAN WATERZOUTEXCHAKELING

De belangrijkste parameters van lead-salt homeostase zijn osmotische druk, pH en volume van intracellulaire en extracellulaire vloeistof. Het wijzigen van deze instellingen kan veranderen

AD, acidose of alkalose, uitdroging en weefseloedeem. De belangrijkste hormonen die betrokken zijn bij de fijne regulering van de water-zoutbalans en die werken op de distaal ingewikkelde tubuli en het verzamelen van tubuli van de nieren: antidiuretisch hormoon (ADH), aldosteron en atriale natriuretische factor (PNF).

A. Antidiuretisch hormoon

Antidiuretisch hormoon (ADH), of vasopressine, is een peptide met een molecuulmassa van ongeveer 1100 D, met 9 aminozuren verbonden door een enkele disulfidebrug.

1. Synthese en secretie van antidiureticum
hormoon

ADH wordt gesynthetiseerd in de neuronen van de hypothalamus als een voorloper van het preprohormoon, dat het Golgi-apparaat binnengaat en verandert in een prohormoon. Als onderdeel van neurosecretoire korrels wordt het prohormoon overgebracht naar de zenuwuiteinden van de achterste kwab van de hypofyse (neurohypofyse). Tijdens het transport van korrels wordt het prohormoon verwerkt, waardoor het wordt gesplitst in het gerijpte hormoon en het transporteiwit, neurofysine. Pellets die volwassen antidiuretisch hormoon en neurofysine bevatten, worden opgeslagen in terminale axonale verlengingen in de achterste kwab van de hypofyse, van waaruit ze met geschikte stimulatie in de bloedbaan worden uitgescheiden.

De stimulus die de uitscheiding van ADH veroorzaakt, is een toename in de concentratie van natriumionen en een toename van de osmotische druk van de extracellulaire vloeistof. Bij onvoldoende waterinname, zware transpiratie of na inname van een grote hoeveelheid zout, registreren de osmoreceptoren van de hypothalamus die gevoelig zijn voor osmolariteitsschommelingen een toename in de osmotische druk van het bloed. Er zijn zenuwimpulsen die naar de achterkant van de hypofyse worden overgebracht en de afgifte van ADH veroorzaken. ADH-uitscheiding treedt ook op als reactie op signalen van atriale baroreceptoren. Een verandering in osmolariteit van slechts 1% leidt tot merkbare veranderingen in de secretie van ADH.

2. Werkingsmechanisme

Voor ADH zijn er 2 soorten receptoren: V1 en V2. V-receptoren2, het belangrijkste fysiologische effect van het hormoon dat gevonden wordt op het basolaterale membraan van de cellen van de verzamelbuisjes en de distale tubuli - de belangrijkste doelwitcellen voor ADH, die relatief ondoordringbaar zijn voor watermoleculen. Bij afwezigheid van ADH is de urine niet geconcentreerd en kan worden uitgescheiden in hoeveelheden van meer dan 20 liter per dag (de norm is 1,0 - 1,5 liter per dag). Binding van ADH aan V2 (fig. 11-32) stimuleert het adenylaatcyclasesysteem en activering van proteïnekinase A. Op zijn beurt fosforyleert proteïnekinase A eiwitten die de expressie van het membraaneiwitgen, aquaporine-2, stimuleren. Aquaporin-2 verplaatst zich naar het apicale membraan van de verzamelbuizen en is erin ingebed, waardoor waterkanalen worden gevormd. Dit verschaft selectieve permeabiliteit van het celmembraan aan water, dat vrij diffundeert in de cellen van de niertubuli en vervolgens de interstitiële ruimte binnengaat. Aangezien dit resulteert in reabsorptie van water uit de niertubuli en de uitscheiding van een klein volume sterk geconcentreerde urine (antidiurez), wordt het hormoon een antidiuretisch hormoon genoemd.

Type V-receptoren1 gelocaliseerd in de membranen van MMC-schepen. De interactie van ADH met de receptor V1 leidt tot de activatie van fosfolipase C, dat fosfatidyl-inositol-4.5-bisfosfaat hydroliseert om inositoltrifosfaat en diacylglycerol te vormen. Inositoltrifosfaat veroorzaakt de afgifte van Ca2 + uit de ER. Het resultaat van de werking van het hormoon via receptoren V1 is de contractie van de gladde spierlaag van bloedvaten. Het vasoconstrictieve effect van ADH manifesteert zich bij hoge concentraties van het hormoon. Sinds de affiniteit van ADH voor de receptor V2 hoger dan de V-receptor1, wanneer de fysiologische concentratie van het hormoon zich voornamelijk manifesteert in het antidiuretisch effect.

3. diabetes insipidus

Een tekort aan ADH veroorzaakt door disfunctie van de achterkwab van de hypofyse, evenals aandoeningen in het hormonale signaaloverdrachtsysteem, leidt tot de ontwikkeling van diabetes insipidus. Wanneer dit gebeurt, is ongeregelde uitscheiding van water en de meest gevaarlijke consequentie de uitdroging van het lichaam.

Onder de naam "diabetes insipidus" combineer ziekten met verschillende etiologieën. Bijvoorbeeld,

Fig. 11-32. Het biologische effect van ADH in renale tubulaire cellen. 1 - ADH bindt aan de membraanreceptor V2, waardoor activering van adenylaatcyclase (AC) en de vorming van cAMP wordt veroorzaakt; 2 - cAMP activeert een eiwitkinase dat eiwitten fosforyleert; 3 - gefosforyleerde eiwitten induceren transcriptie van het gen van het aquaporine-eiwit; 4 - aquaporine is ingebed in het celmembraan van de niertubulus.

De belangrijkste oorzaken van centrale niet-diabetes mellitus kunnen genetische defecten zijn in prepro-ADH-synthese in de hypothalamus, defecten in de verwerking en transport van pro-ADH (erfelijke vorm), evenals schade aan de hypothalamus of neurohypophysis (bijvoorbeeld als gevolg van traumatisch hersenletsel, tumor, ischemie). Nefrogene diabetes insipidus ontstaat als gevolg van mutatie van het gen voor de ADH-receptor type V2 (erfelijke vorm), waarvan het gevolg is dat de nieren niet in staat zijn om op het hormoon te reageren. De belangrijkste manifestatie van diabetes insipidus is hypotonische polyurie, d.w.z. uitscheiding van grote hoeveelheden urine van lage dichtheid. Verminderde secretie van ADH leidt ook tot een verhoogde waterconsumptie. Diagnostische criteria voor diabetes insipidus: ernstige polyurie (tot 20 liter per dag, urinedichtheid + en een hoge concentratie van K + in het bloedplasma.) Prostaglandinen hebben ook invloed op de aldosteronsecretie,

ACTH. Het rennangiotensine-systeem heeft echter het belangrijkste effect op de secretie van aldosteron.

Aldosteron heeft geen specifieke transporteiwitten, maar door zwakke interacties kan het complexen vormen met albumine. Het hormoon wordt zeer snel door de lever gevangen, waar het wordt omgezet in tetrahydroaldosteron-3-glucuronide en uitgescheiden in de urine.

1. Het werkingsmechanisme van aldosteron

In doelwitcellen interageert het hormoon met receptoren die zowel in de kern als in het cytosol van de cel kunnen worden gelokaliseerd. Het resulterende hormoonreceptorcomplex staat in wisselwerking met een specifiek DNA-gebied en verandert de transcriptiesnelheid van specifieke genen. Het resultaat van aldosteron is de inductie van de synthese van: a) Na + transportereiwitten van het tubuluslumen in de renale tubulaire epitheelcel; b) Na +, K +, -ATP-ase, die natriumionen verwijdert uit de cel van de niertubulus in de extracellulaire ruimte en kaliumionen transporteert van de extracellulaire ruimte naar de cel van de niertubulus; c) transporters van kaliumionen uit de niertubuli-cellen naar de primaire urine; d) mitochondriële enzymen van CTC, in het bijzonder citraatsynthase, stimuleren de vorming van ATP-moleculen, die nodig zijn voor het actieve transport van ionen (Fig. 11-33).

Het algehele biologische effect van door aldosteron geïnduceerde eiwitten is een toename van de reabsorptie van natriumionen in de nefrontubuli, die een vertraging van NaCl in het lichaam veroorzaken en een toename van de uitscheiding van kalium.

Fig. 11-33. Het werkingsmechanisme van aldosteron. Aldosteron, interactie met intracellulaire receptoren en stimulerende eiwitsynthese: 1 - verhoogt de reabsorptie van Na + uit urine; 2 - induceert de synthese van de enzymen TsTK, waarvan de activiteit zorgt voor de productie van ATP; 3 - activeert Na +, K +, -ATP-azu, die een lage intracellulaire concentratie van natriumionen en een hoge concentratie aan kaliumionen handhaaft.

2. De rol van het renine-angiotensinesysteem
aldosteron bij de regulatie van het water-zoutmetabolisme

Het belangrijkste mechanisme van regulatie van de synthese en secretie van aldosteron is het renine-angiotensinesysteem.

Renine is een proteolytisch enzym dat wordt geproduceerd door juxtaglomerulaire cellen die zich bevinden langs het terminale deel van de afferente (brengende) arteriolen die zijn opgenomen in de renale glomeruli (figuur 11-34).

Juxtaglomerular cellen zijn bijzonder gevoelig voor een afname van de perfusiedruk in de nieren. Een verlaging van de bloeddruk (bloeding, vochtverlies, een afname van de concentratie van NaCl) gaat gepaard met een verlaging van de perfusiedruk in de glomerulaire arteriolen en een overeenkomstige stimulatie van de afgifte van renine.

Het substraat voor renine is angiotensinogeen. Angiotensinogen - α2-globuline dat meer dan 400 aminozuurresiduen bevat. De vorming van angiotensinogen komt voor in de lever en wordt gestimuleerd door glucocorticoïden en oestrogenen. Renine hydrolyseert de peptidebinding in het angiotensinogen molecuul en splitst het N-terminale decapeptide (angiotensine I), dat geen biologische activiteit heeft.

Onder invloed van carboxydipeptidyl peptidase, of antiotensin-converterend enzym (ACE), gedetecteerd in endotheelcellen, longen en bloedplasma, worden 2 aminozuren verwijderd van de C-terminus van angiotensine I en wordt het octapeptide - angiotensine II gevormd.

Angiotensine II door binding aan specifieke receptoren op het oppervlak van de glomerulaire cellen van de bijnierschors

Fig. 11-34. Reninangiotensinaldosteronensysteem. Renine, een proteolytisch enzym, katalyseert de omzetting van angiotensinogeen (een glycoproteïne) in angiotensine I (decapeptide). 1 - renine, een proteolytisch enzym, katalyseert de omzetting van angiotensinogeen (gloproteïne) in angiotensine I; 2 - angiotensine I wordt omgezet in angiotensine II door de werking van ACE, dat twee aminozuurresiduen van het decapeptide splitst; 3 - angiotensine II stimuleert de synthese en secretie van aldosteron; 4 - Angiotensine II veroorzaakt vernauwing van de bloedvaten van perifere bloedvaten; 5 - aldosteron stimuleert Na + reabsorptie en K + -uitscheiding; 6, 7, 8, 9 - remming van secretie van renine en aldosteron door het mechanisme van negatieve feedback. Gestippelde lijnen - regulering op basis van feedback.

en MMC, veroorzaakt een verandering in de intracellulaire concentratie van diacylglycerol en inositoltrifosfaat. Inositoltrifosfaat stimuleert de afgifte van calciumionen uit het ER, waarmee het proteïnekinase C activeert, waardoor de specifieke biologische respons van de cel op de werking van angiotensine P wordt gemedieerd.

Met de deelname van aminopeptidasen wordt angiotensine II omgezet in angiotensine III, een heptapeptide dat de activiteit van angiotensine II vertoont. De plasmaconcentratie van heptapeptide is echter 4 keer lager dan die van het octapeptide en daarom zijn de meeste effecten het gevolg van de werking van angiotensine P. Verdere afbraak van angiotensine II en angiotensine III vindt plaats met de deelname van specifieke proteases (angiotensinases).

Angiotensine II stimuleert de productie en secretie van aldosteron zona glomerulosa cellen van de adrenale cortex, hetgeen op zijn beurt veroorzaakt een vertraging van natriumionen en water, waarbij de hoeveelheid vocht in het lichaam wordt hersteld. Bovendien heeft angiotensine II, in hoge concentraties in het bloed aanwezig, een krachtig vasoconstrictief effect en verhoogt daardoor de bloeddruk.

3. Herstel van het bloedvolume
tijdens uitdroging

De afname van het totale vochtvolume, bijvoorbeeld als gevolg van bloedverlies, met overvloedig braken, diarree veroorzaakt de afgifte van renine. Dit draagt ​​ook bij aan de vermindering van impulsen van de baroreceptoren van de atria en slagaders als een resultaat van een afname van het intravasculaire volume van de vloeistof. Als gevolg hiervan neemt de productie van angiotensine II, de krachtigste stimulator van aldosteronsecretie, toe. Toenemende concentraties van aldosteron in het bloed remt de natriumionen, die een signaal voor hypothalamus osmoreceptoren en uitscheiding van zenuwuiteinden ADH hypofysevoorkwab de reabsorptie van water uit het verzamelen buisjes stimuleert. Angiotensine II, met een sterk vaatvernauwend effect, verhoogt de bloeddruk en verhoogt bovendien de dorst. Het water dat meer uit het drinken komt dan het normaal gesproken doet, blijft in het lichaam achter. De toename van vloeistofvolume en ook de bloeddruk verhogen leidt tot het elimineren van de stimulus die de activering van het renine-angiotensine systeem aldosteronsecretie en herstellen bloedvolume (figuur 11-35.) Veroorzaakt.

4. Hyperaldostertonm

Hyperaldosteronisme - een ziekte veroorzaakt door de hypersecretie van aldosteron door de bijnieren. De oorzaak van primair hyperaldosteronisme (Kohn syndroom) ongeveer 80% van de patiënten is bijnier adenoom, in andere gevallen - diffuse zone glomerulaire hypertrofie cellen die aldosteron. Bij primair hyperaldosteronisme verhoogt een overmaat aldosteron de natriumreabsorptie in de niertubuli. Het verhogen van de concentratie van Na + in plasma dient als een stimulans voor de secretie van ADH en het vasthouden van water door de nieren. Bovendien is de uitscheiding van kalium-, magnesium- en proton-ionen verbeterd. Dientengevolge hypernatriëmie ontwikkelen, waardoor in het bijzonder hypertensie, hyper-volaemia en oedeem, en hypokalemie, wat leidt tot spierzwakte optreden tekort aan magnesium en zwakke metabole alkalose.

Secundair hyperaldosteronisme komt veel vaker voor dan primair en kan in verband worden gebracht met een aantal aandoeningen (bijvoorbeeld hartfalen, chronische nierziekte en een renine-afscheidende, met tumor gepaard gaande bloedtoevoer). Bij patiënten met secundair hyperaldosteronisme wordt een verhoogd renine- en angiotensine II-niveau waargenomen bij patiënten, waardoor de bijnierschors een overmatige hoeveelheid aldosteron aanmaakt en afscheidt. Klinische symptomen zijn minder uitgesproken dan bij primaire aldosteronysis. Gelijktijdige bepaling van aldosteronconcentratie en renine-activiteit in plasma maakt het mogelijk om uiteindelijk de primaire (renine-activiteit in plasma is verminderd) en de secundaire (renine-activiteit in plasma is verhoogd) hyperaldosteronisme te differentiëren.

B. Atriale natriuretische factor (PNP)

Het is een peptide dat 28 aminozuren bevat met een enkele disulfidebrug. PNP wordt voornamelijk gesynthetiseerd in atriale cardiomyocyten en wordt bewaard als een preprohormoon bestaande uit 126 aminozuurresiduen.

Fig. 11-35. Het schema van herstel van het bloedvolume tijdens bloedverlies en uitdroging. 1 - een daling van het vloeistofvolume en een verlaging van de bloeddruk activeren het renineangiotensinaldosteronsysteem; 2 - angiotensine II veroorzaakt vasoconstrictie, een noodmaatregel om de bloeddruk te handhaven; 3 - aldosteron stimuleert natriumretentie, waardoor vasopressine vrijkomt en de reabsorptie van water wordt verbeterd; 4 - angiotensine II veroorzaakt ook dorst, wat bijdraagt ​​tot een toename van lichaamsvloeistoffen.

De belangrijkste factor die de secretie van atriale natriuretische factor reguleert, is een verhoging van de bloeddruk. Andere secretiestimuli zijn een toename van de plasmaosmolariteit, een toename van de hartslag, een verhoogd niveau van catecholamines en glucocorticoïden in het bloed.

De belangrijkste doelwitcellen van PNP zijn de nieren, perifere slagaders. In de nieren stimuleert PNP de uitbreiding van de brengen van arteriolen, verhoogde renale bloedstroom, verhoogde filtratiesnelheid en uitscheiding van natriumionen. In de perifere bloedvaten vermindert PNP de gladde spiertonus en breidt daarom de arteriolen uit (figuur 11-36). Het totale effect van PNP is dus een toename van de uitscheiding van Na + en een verlaging van de bloeddruk.

Het PNP-signaleringsmechanisme omvat geen G-eiwitactivering. De PNP-receptor heeft een domeinstructuur: een ligandbindend domein,

gelokaliseerd in de extracellulaire ruimte, en één domein dat het membraan doordringt en guanylaatcyclase-activiteit heeft. In de afwezigheid van PNP is de receptor ervan in de gefosforyleerde toestand en is inactief. De binding van PNP aan de receptor veroorzaakt conformationele veranderingen en een toename in de guanylaatcyclase-activiteit van de receptor. Als een resultaat wordt GTP omgezet in cyclisch GMP (cGMP), dat proteïnekinase G activeert (zie rubriek 5).

PNP wordt doorgaans als een fysiologische antagonist van angiotensine II, onder invloed van deze niet voorkomen lumen vasoconstrictie en natriumretentie, maar integendeel, vasodilatatie en verhoging van de renale uitscheiding van zouten.

Antidiuretisch hormoon (vasopressine)

structuur

Het is een peptide dat 9 aminozuren bevat, met een halfwaardetijd van 2-4 minuten.

synthese

Het wordt uitgevoerd in de supra-optische en paraventriculaire nucleus van de hypothalamus. Van hier naar het punt van secretie (posterieure kwab van de hypofyse) wordt vasopressine verzonden in de vorm van prohormoon, bestaande uit twee delen - de werkelijke ADH en neurofysine. Tijdens het transport vindt verwerking plaats - hydrolyse van de proAHD naar het volwassen hormoon en neurofysine-eiwit.

Regulatie van synthese en secretie

Verminderen: ethanol, glucocorticoïden.

activeren:

  • stimulatie van osmoreceptoren in de hypothalamus en in de poortader van de lever als gevolg van een toename van de osmolariteit van het plasma tijdens dehydratie, nier- of leverinsufficiëntie en de accumulatie van osmotisch actieve stoffen (glucose),
  • activering van de baroreceptoren van het hart en de sinus carotis met een vermindering van het bloedvolume in de bloedbaan (bloedverlies, uitdroging),
  • emotionele en fysieke stress
  • nicotine, angiotensine II, interleukine 6, morfine, acetylcholine,
Regulatie van afscheiding en effecten van antidiuretisch hormoon

Werkingsmechanisme

Afhankelijk van de receptoren:

1. Calcium-fosfolipidenmechanisme, geconjugeerd

  • met v1-gladdespierreceptoren van arteriolen, lever, bloedplaatjes,
  • met v3-receptoren van adenohypophysis en hersenstructuren.

2. Adenylaat cyclase mechanisme - met V2-renale tubulaire receptoren.

Doelen en effecten

niertjes

Verhoogt de reabsorptie van water in de epitheelcellen van de distale tubuli en het verzamelen van tubuli, vanwege het "plaatsen" op het membraan van transporteiwitten voor water - aquaporines:

  • door het adenylaatcyclaasemechanisme veroorzaakt fosforylatie van aquaporinemoleculen (alleen type 2, alleen AQP2), hun interactie met microtubule-eiwitten en de insertie van aquaporinen in het apicale membraan door exocytose,
  • door hetzelfde mechanisme stimuleert de synthese van aquaporins de novo.
Vasculair systeem

Behoudt stabiele bloeddruk door vasculaire tonus te stimuleren:

  • verhoogt de tonus van de vasculaire gladde spier van de huid, de skeletspier en het myocardium (in mindere mate),
  • verhoogt de gevoeligheid van mechanoreceptoren in de halsslagaders tot veranderingen in bloeddruk,

Andere effecten

Metabolische effecten

Overmatige hoeveelheid vasopressine in het bloed:

  • bij hongerige dieren in de lever activeert glycogenolyse, wat de afgifte van glucose in het bloed veroorzaakt,
  • in gevoede dieren in de lever stimuleert glycolyse, wat hier het begin is van de synthese van TAG en cholesterol,
  • verbetert de afscheiding van glucagon,
  • verlaagt het lipolytische effect van catecholamines in vetweefsel,
  • verbetert de secretie van ACTH en dus de synthese van glucocorticoïden.

Over het algemeen wordt het effect van vasopressine op de hormonale en metabolische toestand van het lichaam verminderd tot hyperglycemie en lipidenaccumulatie.

hersenen
  • neemt deel aan geheugenmechanismen en gedragsaspecten van stress,
  • in V3-receptoren in corticotropen stimuleren de secretie van ACTH en prolactine,
  • verhoogt de pijngrens van gevoeligheid,
  • Een verhoging van de vasopressineconcentratie en onbalans van vasopressine / oxytocine wordt waargenomen bij depressie, angst, schizofrenie, autisme en persoonlijkheidsstoornissen. In het experiment veroorzaakt vasopressine agressief gedrag en angst bij ratten.
Botweefsel

Het ondersteunt de vernieuwing van structuren en botmineralisatie en verhoogt de activiteit van zowel osteoblasten als osteoclasten.

Vasculair systeem

Beïnvloedt de hemostase, in het algemeen, de viscositeit van het bloed:

  • in het endotheel veroorzaakt de vorming van von Willebrand-factor, antihemofiel globuline A (coagulatiefactor VIII) en weefselplasminogeenactivator (t-PA),
  • in de lever verhoogt ook de synthese van stollingsfactor VIII,
  • verbetert de aggregatie van bloedplaatjes en degranulatie.

pathologie

hypofunction

Gemanifesteerd in de vorm van diabetes insipidus (diabetes insipidus - smaakloze diabetes), de frequentie van ongeveer 0,5% van alle endocriene ziekten. Gemanifesteerd door een groot volume urine tot 8 l / dag, dorst en polydipsie, droge huid en slijmvliezen, lethargie, prikkelbaarheid.

Er zijn verschillende oorzaken van hypofunctie:

1. Primaire diabetes insipidus - ADH-deficiëntie in overtreding van de synthese of schade aan de hypothalamus-hypofyse (botbreuken, infecties, tumoren);

2. Nefrogene diabetes insipidus:

  • erfelijk - een schending van de ontvangst van ADH in de tubuli van de nieren,
  • verworven - nierziekte, schade aan de tubuli met lithiumzouten bij de behandeling van patiënten met psychose.

3. Progestin (tijdens zwangerschap) - verhoogde desintegratie van vasopressine arginine-aminopeptidase placenta.

4. Functioneel - een tijdelijke (bij kinderen jonger dan één jaar) toename van de activiteit van fosfodiësterase in de nieren, leidend tot een overtreding van de werking van vasopressine.

hyperfunctie

Syndroom van inadequate secretie - bij de vorming van het hormoon door tumoren, met hersenziektes. Er is een risico van waterintoxicatie en dilutionele hyponatriëmie.

Antidiuretisch hormoon

Antidiuretisch hormoon (ADH), of vasopressine, is een peptide met een molecuulmassa van ongeveer 1100 D, met 9 aminozuren verbonden door een enkele disulfidebrug.

Synthese en secretie van antidiuretisch hormoon. ADH wordt gesynthetiseerd in de neuronen van de hypothalamus als een voorloper van het preprohormoon, dat het Golgi-apparaat binnengaat en verandert in een prohormoon. Als onderdeel van neurosecretoire korrels wordt het prohormoon overgebracht naar de zenuwuiteinden van de achterste kwab van de hypofyse (neurohypofyse). Tijdens het transport van korrels wordt het prohormoon verwerkt, waardoor het wordt gesplitst in het gerijpte hormoon en het transporteiwit, neurofysine. Pellets die volwassen antidiuretisch hormoon en neurofysine bevatten, worden opgeslagen in terminale axonale verlengingen in de achterste kwab van de hypofyse, van waaruit ze met geschikte stimulatie in de bloedbaan worden uitgescheiden. De stimulus die de uitscheiding van ADH veroorzaakt, is een toename in de concentratie van natriumionen en een toename van de osmotische druk van de extracellulaire vloeistof. Bij onvoldoende waterinname, zware transpiratie of na inname van een grote hoeveelheid zout, registreren de osmoreceptoren van de hypothalamus die gevoelig zijn voor osmolariteitsschommelingen een toename in de osmotische druk van het bloed. Er zijn zenuwimpulsen die naar de achterkant van de hypofyse worden overgebracht en de afgifte van ADH veroorzaken. ADH-uitscheiding treedt ook op als reactie op signalen van atriale baroreceptoren. Een verandering in osmolariteit van slechts 1% leidt tot merkbare veranderingen in de secretie van ADH.

Het werkingsmechanisme. Voor ADH zijn er 2 soorten receptoren: V1 en V2. V-receptoren2, het belangrijkste fysiologische effect van het hormoon dat gevonden wordt op het basolaterale membraan van de cellen van de verzamelbuisjes en de distale tubuli - de belangrijkste doelwitcellen voor ADH, die relatief ondoordringbaar zijn voor watermoleculen. Bij afwezigheid van ADH is de urine niet geconcentreerd en kan worden uitgescheiden in hoeveelheden van meer dan 20 liter per dag (de norm is 1,0 - 1,5 liter per dag). Binding van ADH aan V2 stimuleert het adenylaatcyclasesysteem en activering van proteïnekinase A. Op zijn beurt fosforyleert proteïnekinase A eiwitten die de expressie van het membraaneiwitgen, aquaporine-2, stimuleren. Aquaporin-2 verplaatst zich naar het apicale membraan van de verzamelbuizen en is erin ingebed, waardoor waterkanalen worden gevormd. Dit verschaft selectieve permeabiliteit van het celmembraan aan water, dat vrij diffundeert in de cellen van de niertubuli en vervolgens de interstitiële ruimte binnengaat. Aangezien dit resulteert in reabsorptie van water uit de niertubuli en de uitscheiding van een klein volume sterk geconcentreerde urine (antidiurez), wordt het hormoon een antidiuretisch hormoon genoemd.

Type receptoren V1 gelocaliseerd in de membranen van MMC-schepen. De interactie van ADH met de receptor V1 leidt tot de activatie van fosfolipase C, dat fosfatidyl-inositol-4.5-bisfosfaat hydroliseert om inositoltrifosfaat en diacylglycerol te vormen. Inositoltrifosfaat veroorzaakt de afgifte van Ca2 + uit de ER. Het resultaat van de werking van het hormoon via receptoren V1 is de contractie van de gladde spierlaag van bloedvaten. Het vasoconstrictieve effect van ADH manifesteert zich bij hoge concentraties van het hormoon. Sinds de affiniteit van ADH voor de receptor V2 hoger dan de V-receptor1, wanneer de fysiologische concentratie van het hormoon zich voornamelijk manifesteert in het antidiuretisch effect.

aldosteron

Aldosteron is de meest actieve mineralocorticosteroïde, gesynthetiseerd in de bijnierschors van cholesterol.

Synthese en secretiealdosteron in de glomerulaire zone wordt direct gestimuleerd door een lage concentratie Na + en een hoge concentratie K + in het bloedplasma. Prostaglandinen, ACTH, beïnvloeden ook de secretie van aldosteron. Het rennangiotensine-systeem heeft echter het belangrijkste effect op de secretie van aldosteron. Aldosteron heeft geen specifieke transporteiwitten, maar door zwakke interacties kan het complexen vormen met albumine. Het hormoon wordt zeer snel door de lever gevangen, waar het wordt omgezet in tetrahydroaldosteron-3-glucuronide en uitgescheiden in de urine.

Werkingsmechanisme van aldosteron. In doelwitcellen interageert het hormoon met receptoren die zowel in de kern als in het cytosol van de cel kunnen worden gelokaliseerd. Het resulterende hormoonreceptorcomplex staat in wisselwerking met een specifiek DNA-gebied en verandert de transcriptiesnelheid van specifieke genen. Het resultaat van aldosteron is de inductie van de synthese van: a) Na + transportereiwitten van het tubuluslumen in de renale tubulaire epitheelcel; b) Na +, K +, -ATP-ase, die natriumionen verwijdert uit de cel van de niertubulus in de extracellulaire ruimte en kaliumionen transporteert van de extracellulaire ruimte naar de cel van de niertubulus; c) transporters van kaliumionen uit de niertubuli-cellen naar de primaire urine; d) mitochondriale enzymen van de CTC, in het bijzonder citraatsynthase, het stimuleren van de vorming van ATP-moleculen, noodzakelijk voor het actieve transport van ionen. Het algehele biologische effect van door aldosteron geïnduceerde eiwitten is een toename van de reabsorptie van natriumionen in de nefrontubuli, die een vertraging van NaCl in het lichaam veroorzaken en een toename van de uitscheiding van kalium.

124. Renine-angiotensine-aldosteronsysteem. Biochemische mechanismen van renale hypertensie, oedeem, uitdroging.

Het belangrijkste mechanisme van regulatie van de synthese en secretie van aldosteron is het renine-angiotensinesysteem.

renine - proteolytisch enzym geproduceerd door juxtaglomerulaire cellen gelegen langs het eindgedeelte van de afferente (brengende) arteriolen die zijn opgenomen in de renale glomeruli. Juxtaglomerular cellen zijn bijzonder gevoelig voor een afname van de perfusiedruk in de nieren. Een verlaging van de bloeddruk (bloeding, vochtverlies, een afname van de concentratie van NaCl) gaat gepaard met een verlaging van de perfusiedruk in de glomerulaire arteriolen en een overeenkomstige stimulatie van de afgifte van renine. Het substraat voor renine is angiotensinogeen. Angiotensinogen - α2-globuline dat meer dan 400 aminozuurresiduen bevat. De vorming van angiotensinogen komt voor in de lever en wordt gestimuleerd door glucocorticoïden en oestrogenen. Renine hydrolyseert peptidebinding in molecuul angiotensinogeen en splitst het N-terminale decapeptide (angiotensine I), zonder een biologische activiteit te hebben. Onder invloed van carboxydipeptidyl peptidase, of antiotensin-converterend enzym (ACE), gedetecteerd in endotheelcellen, longen en bloedplasma, worden 2 aminozuren verwijderd van de C-terminus van angiotensine I en wordt octapeptide gevormd - angiotensine II. Angiotensine II, bindend aan specifieke receptoren gelokaliseerd op het oppervlak van de glomerulaire cellen van de bijnierschors en MMC, veroorzaakt een verandering in de intracellulaire concentratie van diacylglycerol en inositoltrifosfaat. Inositoltrifosfaat stimuleert de afgifte van calciumionen uit het ER, waarmee het proteïnekinase C activeert, waardoor de specifieke biologische reactie van de cel op de werking van angiotensine II wordt gemedieerd. Met de deelname van aminopeptidasen verandert angiotensine II in angiotensine III - heptapeptide dat angiotensine II-activiteit vertoont. De plasmaconcentratie van heptapeptide is echter 4 keer lager dan die van het octapeptide en daarom zijn de meeste effecten het gevolg van de werking van angiotensine P. Verdere afbraak van angiotensine II en angiotensine III vindt plaats met de deelname van specifieke proteases (angiotensinases). Angiotensine II stimuleert de productie en secretie van aldosteron zona glomerulosa cellen van de adrenale cortex, hetgeen op zijn beurt veroorzaakt een vertraging van natriumionen en water, waarbij de hoeveelheid vocht in het lichaam wordt hersteld. Bovendien heeft angiotensine II, in hoge concentraties in het bloed aanwezig, een krachtig vasoconstrictief effect en verhoogt daardoor de bloeddruk.

hyperaldosteronism - een ziekte veroorzaakt door hypersecretie van aldosteron door de bijnieren. De oorzaak van primair hyperaldosteronisme (Kohn syndroom) ongeveer 80% van de patiënten is bijnier adenoom, in andere gevallen - diffuse zone glomerulaire hypertrofie cellen die aldosteron. Bij primair hyperaldosteronisme verhoogt een overmaat aldosteron de natriumreabsorptie in de niertubuli. Het verhogen van de concentratie van Na + in plasma dient als een stimulans voor de secretie van ADH en het vasthouden van water door de nieren. Bovendien is de uitscheiding van kalium-, magnesium- en proton-ionen verbeterd. Dientengevolge hypernatriëmie ontwikkelen, waardoor in het bijzonder hypertensie, hyper-volaemia en oedeem, en hypokalemie, wat leidt tot spierzwakte optreden tekort aan magnesium en zwakke metabole alkalose.

Secundair hyperaldosteronismehet komt veel vaker voor dan primair en kan in verband worden gebracht met een aantal aandoeningen (bijvoorbeeld hartfalen, chronische nierziekte en ook gepaard gaand met een verstoring van de bloedtoevoer naar de tumor, waarbij renine wordt afgescheiden). Bij patiënten met secundair hyperaldosteronisme wordt een verhoogd renine- en angiotensine II-niveau waargenomen bij patiënten, waardoor de bijnierschors een overmatige hoeveelheid aldosteron aanmaakt en afscheidt. Klinische symptomen zijn minder uitgesproken dan bij primaire aldosteronysis. Gelijktijdige bepaling van aldosteronconcentratie en renine-activiteit in plasma maakt het mogelijk om uiteindelijk de primaire (renine-activiteit in plasma is verminderd) en de secundaire (renine-activiteit in plasma is verhoogd) hyperaldosteronisme te differentiëren.

125. De rol van hormonen bij de regulatie van calcium- en fosfaatmetabolisme (parathyroïd hormoon, calcitonine). Oorzaken en manifestaties van hypo- en hyperparathyreoïdie.

De belangrijkste regulatoren van Ca 2 + metabolisme in het bloed zijn parathyroïd hormoon, calcitriol en calcitonine.

bijschildklierhormoon

Parathyroïd hormoon (PTH) is een enkelstrengig polypeptide dat bestaat uit 84 aminozuurresiduen (ongeveer 9,5 kD), gericht op het verhogen van de concentratie van calciumionen en het verminderen van de concentratie van fosfaat in bloedplasma.

Synthese en secretie van PTH.PTH wordt gesynthetiseerd in de bijschildklieren in de vorm van een precursor - preprohormon, die 115 aminozuurresiduen bevat. Tijdens de overdracht naar het ER wordt een signaalpeptide dat 25 aminozuurresiduen bevat gesplitst van het preprohormon. Het resulterende prohormoon wordt getransporteerd naar het Golgi-apparaat, waar de precursor wordt omgezet in een volwassen hormoon, bestaande uit 84 aminozuurresiduen (PTH)1-84). Bijschildklierhormoon wordt verpakt en opgeslagen in secretoire korrels (blaasjes). Intact parathyroid-hormoon kan worden gesplitst in korte peptiden: N-terminale, C-terminale en middelste fragmenten. N-terminale peptiden die 34 aminozuurresiduen bevatten hebben volledige biologische activiteit en worden door de klieren afgescheiden samen met het rijpe parathyroïde hormoon. Het is het N-terminale peptide dat verantwoordelijk is voor binding aan receptoren op doelwitcellen. De rol van het C-terminale fragment is niet precies vastgesteld. De snelheid van afbraak van het hormoon neemt af met een lage concentratie aan calciumionen en neemt toe als de concentratie van calciumionen hoog is. De secretie van PTH wordt gereguleerd door het niveau van calciumionen in het plasma: het hormoon wordt uitgescheiden als reactie op een verlaging van de calciumconcentratie in het bloed.

De rol van parathyroïd hormoon in de regulatie van calcium- en fosfaatmetabolisme. De doelorganen voor PTH zijn botten en nieren. In de cellen van het nier- en botweefsel bevinden zich specifieke receptoren die interageren met parathyroïd hormoon, wat resulteert in een cascade van gebeurtenissen, die leidt tot activering van adenylaatcyclase. In de cel neemt de concentratie van cAMP-moleculen toe, waarvan de werking de mobilisatie van calciumionen uit intracellulaire winkels stimuleert. Calciumionen activeren kinasen die specifieke eiwitten fosforyleren die de transcriptie van specifieke genen induceren. In botweefsel zijn PTH-receptoren gelokaliseerd op osteoblasten en osteocyten, maar niet op osteoclasten. Wanneer parathyroïde hormoon wordt gebonden aan doelwitcelreceptoren, beginnen osteoblasten sterk insuline-achtige groeifactor 1 en cytokinen te scheiden. Deze stoffen stimuleren de metabole activiteit van osteoclasten. In het bijzonder versnelt de vorming van enzymen, zoals alkalische fosfatase en collagenase, die de componenten van de botmatrix beïnvloeden, de decompositie ervan, wat resulteert in de mobilisatie van Ca2 + en fosfaten uit het bot in de extracellulaire vloeistof. In de nieren stimuleert PTH calcium reabsorptie in distaal ingewikkelde tubuli en vermindert daardoor de uitscheiding van calcium in de urine, vermindert de reabsorptie van fosfaten.Daarnaast induceert het parathyroid hormoon de synthese van calcitriol (1,25 (OH))2D3), die de absorptie van calcium in de darm verbetert. Aldus herstelt parathyroïde hormoon het normale niveau van calciumionen in de extracellulaire vloeistof, zowel door directe werking op de botten en nieren, en door indirect (door stimulatie van calcitriolsynthese) op het darmslijmvlies te werken, waarbij in dit geval de efficiëntie van Ca2 + -absorptie in de darm wordt verhoogd. Door de reabsorptie van fosfaat uit de nieren te verminderen, helpt parathyroïd hormoon de concentratie van fosfaat in de extracellulaire vloeistof te verlagen.

calcitonine - een polypeptide bestaande uit 32 aminozuurresiduen met één disulfidebinding. Het hormoon wordt uitgescheiden door parafolliculaire K-cellen van de schildklier of C-cellen van de bijschildklieren in de vorm van een precursoreiwit met hoog molecuulgewicht. De secretie van calcitonine neemt toe met de toenemende Ca 2 + -concentratie en neemt af met afnemende Ca2 + -concentratie in het bloed. Calcitonine is een parathyroïde hormoon-antagonist. Het remt de afgifte van Ca2 + uit het bot, waardoor de activiteit van osteoclasten wordt verminderd. Bovendien onderdrukt calcitonine de tubulaire reabsorptie van calciumionen in de nieren, waardoor hun uitscheiding door de nieren in de urine wordt gestimuleerd. De snelheid van calcitoninesecretie bij vrouwen is sterk afhankelijk van het niveau van oestrogeen. Bij gebrek aan oestrogeen is de secretie van calcitonine verminderd. Dit veroorzaakt de versnelling van de mobilisatie van calcium uit botweefsel, wat leidt tot de ontwikkeling van osteoporose.

Hyperparathyroïdie.Bij primaire hyperparathyroïdie wordt het mechanisme van onderdrukking van de secretie van parathormon als reactie op hypercalciëmie geschonden. Deze ziekte komt voor met een frequentie van 1: 1000. De oorzaken kunnen een bijschildkliertumor (80%) of diffuse hyperplasie van de klieren zijn, in sommige gevallen bijschildklierkanker (minder dan 2%). Overmatige secretie van parathyroïd hormoon leidt tot verhoogde mobilisatie van calcium en fosfaat uit botweefsel, verhoogde calcium reabsorptie en uitscheiding van fosfaat in de nieren. Als gevolg hiervan treedt hypercalciëmie op, wat kan leiden tot een afname van de neuromusculaire prikkelbaarheid en spierhypotensie. Patiënten ontwikkelen algemene en spierzwakte, vermoeidheid en pijn in bepaalde spiergroepen en het risico op fracturen van de wervelkolom, dijbeen en onderarm botten. Een verhoging van de concentratie van fosfaat- en calciumionen in de niertubuli kan de vorming van nierstenen veroorzaken en leidt tot hyperfosfaturie en hypofosfatemie.. Secundaire hyperparathyreoïdiekomt voor bij chronisch nierfalen en vitamine D-tekort3 en gaat gepaard met hypocalciëmie, voornamelijk geassocieerd met verminderde calciumabsorptie in de darm als gevolg van de onderdrukking van calcitriolvorming door de aangetaste nieren. In dit geval neemt de secretie van parathyroïd hormoon toe. Een verhoogd niveau van parathyroïd hormoon kan echter de concentratie van calciumionen in het bloedplasma niet normaliseren als gevolg van een verstoring van de synthese van calcitriol en een afname van de absorptie van calcium in de darm. Naast hypocalciëmie wordt vaak hyperfostathemie waargenomen. Patiënten ontwikkelen skeletschade (osteoporose) als gevolg van verhoogde calciummobilisatie uit botweefsel. In sommige gevallen (met de ontwikkeling van adenoom of hyperplasie van de bijschildklieren) compenseert autonome hypersecretie van parathyroïdhormoon voor hypocalciëmie en leidt tot hypercalciëmie (tertiaire hyperparathyreoïdie).

hypoparathyreoïdie.Het belangrijkste symptoom van hypoparathyreoïdie door insufficiëntie van de bijschildklieren is hypocalciëmie. Verlaging van de concentratie van calciumionen in het bloed kan neurologische, oftalmologische en cardiovasculaire aandoeningen veroorzaken, evenals schade aan het bindweefsel. Een toename in neuromusculaire geleiding, aanvallen van tonische convulsies, convulsies van de ademhalingsspieren en het diafragma en laryngospasme worden opgemerkt bij een patiënt met hypoparathi-rheose.

126. Structuur, biosynthese en werkingsmechanisme van calcitriol. Oorzaken en manifestatie van rachitis

calcitriol

Net als andere steroïde hormonen, wordt calcitriol gesynthetiseerd uit cholesterol. De werking van het hormoon is gericht op het verhogen van de calciumconcentratie in het bloedplasma.

Structuur en synthese van calcitriol.In de huid van 7-dehydrocholesterol (provitamine D3) verandert in de onmiddellijke voorloper van calcitriol - cholecalciferol (vitamine D3). In de loop van deze niet-enzymatische reactie, onder invloed van UV-straling, wordt de binding tussen de negende en tiende koolstofatomen in het cholesterolmolecuul verbroken, ring B wordt geopend en cholecalciferol gevormd. Dit is hoe een groot deel van vitamine D wordt gevormd in het menselijk lichaam.3, een klein deel komt echter uit voedsel en wordt samen met andere in vet oplosbare vitaminen opgenomen in de dunne darm. In de epidermis bindt cholecalciferol zich aan een specifiek vitamine D-bindend eiwit (transcalciferine), komt het in het bloed en wordt overgebracht naar de lever, waar hydroxylatie plaatsvindt bij het 25e koolstofatoom om calcidiol [25-hydroxycholecalciferol, 25 (OH) D te vormen3]. In een complex met vitamine D-bindend eiwit, wordt calcidiol getransporteerd naar de nieren en gehydroxyleerd aan het eerste koolstofatoom om calcitriol [1,25 (OH) te vormen2D3]. Het is 1,25 (OH)2D3 is een actieve vorm van vitamine D3. Hydroxylatie in de nieren is de snelheidsbeperkende fase. Deze reactie wordt gekatalyseerd door het mitochondriale enzym la-hydroxylase. Bijschildklierhormoon induceert la-hydroxylase, waardoor de synthese van 1,25 (OH) wordt gestimuleerd2D3. De lage concentratie van fosfaten en Ca 2 + -ionen in het bloed versnelt ook de synthese van calcitriol en calciumionen werken indirect via parathyroïd hormoon. Bij hypercalciëmie neemt de activiteit van la-hydroxylase af, maar de activiteit van 24α-hydroxylase neemt toe. In dit geval neemt de productie van metaboliet 24, 25 (OH) toe2D3, die mogelijk biologische activiteit bezit, maar de rol ervan is nog niet definitief opgehelderd.

Het werkingsmechanisme van calcitriol Calcitriol heeft effecten op de dunne darm, nieren en botten. Net als andere steroïde hormonen, calcitriol bindt zich aan de intracellulaire receptor van de doelcel. Er wordt een hormoonreceptorcomplex gevormd dat interageert met chromatine en de transcriptie van structurele genen induceert, waardoor eiwitten die de werking van calcitriol mediëren worden gesynthetiseerd. In darmcellen induceert calcitriol bijvoorbeeld de synthese van Ca2 + -overdrachtseiwitten, die zorgen voor de absorptie van calcium- en fosfaationen uit de darmholte in de intestinale epitheelcel en verder transport van de cel naar het bloed, waardoor de concentratie van calciumionen in de extracellulaire vloeistof wordt gehandhaafd noodzakelijk voor de mineralisatie van de organische matrix van botweefsel. In de nieren stimuleert calcitriol de reabsorptie van calcium- en fosfaationen. Bij gebrek aan calcitriol wordt de vorming van amorfe calciumfosfaat- en hydroxyapatietkristallen in de organische matrix van botweefsel verstoord, wat leidt tot de ontwikkeling van rachitis en osteomalacie. Er werd ook gevonden dat calcitriol bij lage concentraties van calciumionen calciummobilisatie uit botweefsel bevordert.

Rachitis - kinderziekte geassocieerd met onvoldoende mineralisatie van botweefsel. Verminderde botmineralisatie is een gevolg van calciumgebrek. Rachitis kan worden veroorzaakt door de volgende redenen: gebrek aan vitamine D3 in het dieet, een schending van de absorptie van vitamine D3 in de dunne darm, reductie in de synthese van calcitriGol-voorlopers als gevolg van onvoldoende tijd in de zon, defect van la-hydroxylase, defect van calcitriol-receptoren in doelwitcellen. Dit alles zorgt voor een afname van de calciumabsorptie in de darm en een verlaging van de concentratie in het bloed, stimulatie van parathyroïde hormoonsecretie en, bijgevolg, mobilisatie van calciumionen uit het bot. Wanneer rachitis de botten van de schedel beïnvloedt; de borstkas met het borstbeen steekt uit; buisvormige botten en gewrichten van handen en voeten zijn vervormd; de maag stijgt en steekt uit; motorische ontwikkeling is vertraagd. De belangrijkste manieren om rachitis te voorkomen - goede voeding en voldoende instraling.

127. Structuur en uitscheiding van corticosteroïden. Veranderingen in katabolisme met hypo- en hypercorticisme.

Bijnier-cortex Hormonen (corticosteroïden).In de bijnierschors worden meer dan 40 verschillende steroïden gesynthetiseerd, verschillend in structuur en biologische activiteit. Biologisch actieve corticosteroïden worden gecombineerd in 3 hoofdklassen, afhankelijk van hun overheersende werking.

glucocorticoïden,C21-steroïden spelen een belangrijke rol bij de aanpassing aan stress. Ze hebben verschillende effecten, maar het belangrijkste is de stimulatie van gluconeogenese. Het belangrijkste humane glucocorticoïde is cortizol.

mineralocorticoïde,C21-Steroïden zijn nodig om het niveau van Na + en K + te handhaven. Het meest actieve hormoon in deze klasse is aldosteron.

androgenen - C19-steroïden. In de bijnierschors worden voorlopers van androgenen gevormd, waarvan de meest actieve dehydroepiandrosteron (DEA) en het zwakkere androstenedione is. Het krachtigste bijnier androgeen testosteron wordt in kleine hoeveelheden gesynthetiseerd in de bijnieren. Deze steroïden worden omgezet in actievere androgenen buiten de bijnieren. Testosteron in kleine hoeveelheden kan in de bijnieren veranderen in estradiol. Maar normaal gesproken speelt de productie van deze hormonen door de bijnieren geen rol van betekenis.

Biosynthese en metabolisme van corticosteroïden. De gemeenschappelijke voorloper van corticosteroïden is cholesterol. In mitochondriën wordt cholesterol omgezet in pregnenolon met de deelname van hydroxylase, behorende tot de groep van cytochromen P450. Cytochrome P450, het splitsen van de zijketen, gelokaliseerd in het binnenste mitochondriale membraan. Cholesterolzijkettingsplitsing omvat 2 hydroxyleringsreacties: één door het C-atoom22, andere - op20. Daaropvolgende splitsing van het zes-koolstoffragment leidt tot de vorming van C21-steroïde - pregnenolon. Verdere transformatie van pregnenolone vindt plaats onder de werking van verschillende hydroxylasen met deelname van moleculaire zuurstof en NADPH, evenals dehydrogenasen, isomerasen en lyasen. Deze enzymen hebben verschillende intra- en intercellulaire lkkalizatsiya. In de bijnierschors zijn er 3 soorten cellen die 3 lagen vormen, of zones: glomerulair, bundel en mesh. Wat voor soort steroïde het uiteindelijke product zal zijn, hangt af van de reeks enzymen in de cel en de volgorde van hydroxyleringsreacties. De enzymen die nodig zijn voor de synthese van aldosteron zijn bijvoorbeeld alleen aanwezig in de cellen van de glomerulaire zone en de enzymen voor de synthese van glucocorticoïden en androgenen zijn gelokaliseerd in de bundel en de reticulaire zones.

Cortisol biosynthese route.Cortisol wordt gesynthetiseerd uit cholesterol, dat voornamelijk uit het bloed in de samenstelling van LDL komt of wordt gesynthetiseerd in cellen uit acetyl-CoA. Een aanzienlijk deel van cholesterolesters hoopt zich op in het cytosol van cellen in lipidedruppeltjes. Onder invloed van ACTH wordt specifieke esterase geactiveerd en wordt vrije cholesterol naar mitochondria getransporteerd.

Synthese van cortisol begint met de omzetting van pregnenolon in progesteron. Deze reactie vindt plaats in het cytosol van de cellen van de bundelzone van de bijnierschors, waar pregnenolone uit de mitochondria wordt getransporteerd. De reactie wordt gekatalyseerd door 3-p-hydroxysteroid dehydrogenase. In de membranen van de ER met de deelname van 17-α-hydroxylase vindt hydroxylatie van progesteron plaats in C.17 met de vorming van 17-hydroxyprogesteron. Hetzelfde enzym katalyseert de omzetting van pregnenolon in 17-hydroxypregnenolon, waarvan, met de deelname van 17,20-lyase, een twee-koolstof zijketen kan worden afgesplitst om C te vormen.19-steroïde - dehydroepiandrosteron. 17-hydroxyprogesteron is de voorloper van cortisol en dehydroepiandrosteron is de voorloper van androgenen. Vervolgens wordt 17-OH-progesteron gehydroxyleerd door 21-hydroxylase (P.450-C21), gelokaliseerd in het membraan van het ER, en verandert in 11-deoxycortisol, dat wordt overgebracht naar het binnenmembraan van mitochondriën, waar het wordt gehydroxyleerd met de deelname van cytochroom P450 c11 met de vorming van cortisol. De snelheid van synthese en secretie van cortisol wordt gestimuleerd als reactie op stress, trauma, infectie, een afname van de glucoseconcentratie in het bloed. Een verhoging van de cortisolconcentratie remt de synthese van corticoliberine en ACTH via een mechanisme met negatieve feedback.

Sintezmineralokortikoidovin de cellen van de glomerulaire zone begint de bijnierschors ook met de omzetting van cholesterol in pregnenolon en vervolgens in progesteron. Progesteron is aan het begin van C gehydroxyleerd21 met de vorming van 11-deoxycorticosteron. De volgende hydroxylering vindt plaats bij C11, wat leidt tot de vorming van corticosteron, dat een milde glucocorticoïde en mineralocorticoïde werking heeft. In de cellen van de glomerulaire zone is 17-α-hydroxylase afwezig, maar er is een mitochondriaal 18-hydroxylase, waaraan corticosteron wordt gehydroxyleerd en vervolgens gedehydrateerd tot een aldehydegroep in C18. De belangrijkste stimulans voor de synthese van aldosteron is angiotensine II.

Vervoer van corticosteroïden.Cortisol in het bloedplasma is in combinatie met α-globuline transcortine en in een kleine hoeveelheid in vrije vorm. Synthese van transcortine verloopt in de lever en wordt gestimuleerd door oestrogeen. T1/2 cortisol is 1,5 - 2. Ongebonden of vrij cortisol, vormt ongeveer 8% van het totale hormoon in het plasma en is een biologisch actieve fractie. Aldosteron heeft geen specifiek transporteiwit, maar vormt zwakke bindingen met albumine.

Katabolisme van bijnierhormonenkomt voornamelijk voor in de lever. Hier vinden reacties van hydroxylatie, oxidatie en reductie van hormonen plaats. De producten van het katabolisme van corticosteroïden (behalve corticosteron en aldosteron) worden uitgescheiden in de urine in de vorm van 17 ketosteroïden, resulterend uit de splitsing van de zijketen. Deze metabolismeproducten worden voornamelijk uitgescheiden in de vorm van conjugaten met glucuronzuur en zwavelzuur. 17-hydroxy en 17-ketosteroïden worden ook gevormd tijdens het katabolisme van geslachtshormonen, die in C17hydroxy- of ketogroepen. Bij mannen wordt 2/3 van de ketosteroïden gevormd ten koste van corticosteroïden en 1/3 ten koste van testosteron (slechts 12-17 mg / dag). Bij vrouwen worden 17-ketosteroïden gevormd voornamelijk door de corticosteroïden (7-12 mg / dag). De bepaling van 17-ketosteroïden in de urine stelt ons in staat om zowel het aantal glucocorticoïden uitgescheiden door de bijnierschors en de functie van de bijnieren te schatten.

Biologische functies van corticosteroïden ze hebben een breed scala aan effecten op metabole processen en worden in detail besproken in de relevante secties. De belangrijkste factor in het werkingsmechanisme van corticosteroïden is hun interactie met specifieke receptoren die zich in het cytosol van de cel of in de kern bevinden. De regulatie van intracellulaire processen onder invloed van cortico-steroïdhormonen komt tot uiting in een verandering in de hoeveelheid eiwitten, meestal de sleutelmetabolisme-enzymen, door de transcriptie van genen in doelwitcellen te reguleren.

Effect van glucocorticoïden op intermediair metabolisme geassocieerd met hun vermogen om de effecten op verschillende weefsels en verschillende processen, zowel anabole als katabole, te coördineren. Cortisol stimuleert de vorming van glucose in de lever, verhoogt de gluconeogenese en verhoogt tegelijkertijd de snelheid van afgifte van aminozuren - gluconeogenese-substraten uit perifere weefsels. In de lever induceert cortisol de synthese van aminozuurkatabolisme-enzymen (alanine-aminotransferase, trypto-fanpyrrolase en tyrosine-aminotransferase en het belangrijkste enzym van gluconeogenese, fosfo-enolpyruvaat-carboxykinase). Bovendien stimuleert cortisol de glycogeensynthese in de lever en remt de glucoseopname door perifere weefsels. Deze werking van cortisol manifesteert zich voornamelijk bij vasten en insulinedeficiëntie. Bij gezonde mensen worden deze effecten van cortisol in evenwicht gehouden door insuline. Overmatige hoeveelheden cortisol stimuleren lipolyse in de extremiteiten en lipogenese in andere delen van het lichaam (gezicht en romp). Bovendien versterken glucocorticoïden het lipolytische effect van catecholamines en groeihormoon. Het effect van glucocorticoïden op het metabolisme van eiwitten en nucleïnezuren komt op twee manieren tot uiting: in de lever heeft cortisol voornamelijk een anabolisch effect (stimuleert de synthese van eiwitten en nucleïnezuren). In spieren, lymfoïde en vetweefsel, huid en botten remt cortisol de synthese van eiwitten, RNA en DNA en stimuleert het de afbraak van RNA en eiwitten. Bij hoge concentraties onderdrukken glucocorticoïden immuunreacties, waardoor de lymfocyten afsterven en het lymfoïde weefsel involutie; de ontstekingsreactie remmen door het aantal circulerende leukocyten te verminderen, evenals de synthese van lipocortines induceren, die fosfolipase A remmen2, waardoor de synthese van ontstekingsmediatoren - prostaglandinen en leukotriënen - wordt verminderd. Hoge concentratie glucocorticoïden veroorzaakt remming van groei en verdeling van fibroblasten, evenals synthese van collageen en fibronectine. Voor hypersecretie van glucocorticoïden zijn dunner worden van de huid, slechte wondgenezing, spierzwakte en spieratrofie typerend. Glucocorticoïden zijn betrokken bij de fysiologische reactie op stress geassocieerd met trauma, infectie of operatie. Catecholamines zijn in de eerste plaats betrokken bij dit antwoord, maar in veel gevallen is de deelname van glucocorticoïden noodzakelijk voor de manifestatie van hun maximale activiteit.

mineralocorticoïdestimuleer Na + reabsorptie in distaal ingewikkelde tubuli en verzamel tubuli van de nieren. Bovendien dragen ze bij aan de afscheiding van K +, NH4 + in de nieren, evenals in andere epitheliale weefsels: zweetklieren, darmslijmvlies en speekselklieren. Bij de mens is aldosteron het meest actieve mineralocorticoïde.

Veranderingen in het metabolisme in de hypo- en hyperfunctie van de bijnierschors.Ziekten van de bijnierschors kunnen symptomen van zowel hypo- als hyperproductie van hormonen manifesteren. De meeste klinische manifestaties van bijnierinsufficiëntie zijn te wijten aan een tekort aan glucocorticoïden en mineralocorticoïden.

Acute bijnierinsufficiëntie is een grote bedreiging voor het leven, omdat het gepaard gaat met decompensatie van alle soorten metabolisme- en aanpassingsprocessen. Het manifesteert zich door instorting van de vaten, ernstige zwakte, verlies van bewustzijn. Deze aandoening treedt op als gevolg van het elektrolytmetabolisme, wat leidt tot het verlies van Na + - en Cl - ionen in de urine, dehydratie door het verlies van extracellulaire vloeistof, verhoogde K + -spiegels in het bloedserum, in de intercellulaire vloeistof en cellen, waardoor de contractiliteit van het myocard kan worden verstoord. De verandering in koolhydraatmetabolisme komt tot uiting in een afname van het suikergehalte in het bloed, een afname van de toevoer van glycogeen in de lever en skeletspieren. Acute insufficiëntie van de functie van de bijnierschors kan een gevolg zijn van decompensatie van chronische ziekten, en ontwikkelt zich ook bij patiënten die al lang worden behandeld met glucocorticoïde geneesmiddelen voor niet-endocriene ziekten, zoals infectieuze allergische aandoeningen. Als gevolg van langdurige toediening van glucocorticoïden, wordt de functie van het hypothalamus-hypofyse-adrenale systeem onderdrukt en ontwikkelt zich atrofie van adrenale cortexcellen. Abrupte annulering van hormonale geneesmiddelen kan gepaard gaan met acute bijnierinsufficiëntie (het zogenaamde "annulerings" -syndroom).

Primaire bijnierinsufficiëntie (ziekte van Addison)ontwikkelt zich als een gevolg van schade aan de bijnierschors door het tuberculeuze of auto-immuunproces. De belangrijkste klinische manifestaties komen tot uiting in gewichtsverlies, algemene zwakte, verlies van eetlust, misselijkheid, braken, verlaging van de bloeddruk en hyperpigmentatie van de huid die kenmerkend is voor primaire bijnierinsufficiëntie ("bronzen ziekte"). De reden voor hyperpigmentatie is een toename in de productie van POMC, de voorloper van ACTH en melanocyte-stimulerend hormoon.

Secundaire bijnierinsufficiëntiekan zich ontwikkelen met ACTH-deficiëntie, die op zijn beurt mogelijk te wijten is aan een tumor of een infectieuze laesie van de hypofyse. Bij secundaire bijnierinsufficiëntie, in tegenstelling tot de ziekte van Addison, is er geen sprake van hyperpigmentatie.

Met aangeboren bijnierhyperplasieverstoorde cortisol-synthese. In 95% van de gevallen onthult deze pathologie een defect van 21-hydroxylase (minder vaak 11-hydroxylase). Verminderde productie van cortisol gaat gepaard met een toename van de secretie van ACTH, de accumulatie van tussenproducten van de synthese van corticosteroïden, in het bijzonder androgeenvoorlopers.

Overmatige androgenen leiden tot verhoogde lichaamslengte, vroege puberteit bij jongens en de ontwikkeling van mannelijke geslachtskenmerken bij meisjes (adrenogenitaal syndroom).

Met een gedeeltelijk falen van 21-hydroxylase bij vrouwen kan de menstruatiecyclus worden doorbroken.

Hyperproductie van glucocorticoïden (hypercortisolisme) kan te wijten zijn aan verhoogde niveaus van ACTH in hypofysetumoren (ziekte van Itsenko-Cushing) en tumoren van andere cellen (bronchiën, thymus, pancreas) die corticotropine-achtige stoffen produceren, of overmatige synthese van cortisol in hormoonactieve tumoren van de bijnierschors (Itsenko-Cushing-syndroom).

Bij hypercorticisme hyperglycemie en een afname in glucosetolerantie worden waargenomen, als gevolg van de stimulering van gluconeogenese ("steroïde diabetes"), verhoogd eiwitkatabolisme, afname van spiermassa, dunner worden van de huid, osteoporose, involutie van het lymfoïde weefsel. Een eigenaardige herverdeling van vetafzettingen ("maangezicht", uitstekende buik) is kenmerkend. Hypernatriëmie, hypertensie, hypokaliëmie veroorzaakte wat cortisol mineralocorticoïde activiteit, die wordt gemanifesteerd door zijn izbytke.ttDlya identificeren van de primaire oorzaak van Cushing, naast bepalen van ACTH in bloedplasma, gebruikstesten met hoge doses van het synthetische glucocorticoïd dexamethason (cortisol structureel analoog). Dexamethason remt de secretie van ACTH door een negatief feedbackmechanisme.Voor de ziekte van Itsenko-Cushing is een afname van de cortisolconcentratie na gebruik van dexamethason met meer dan 50% kenmerkend. Een gebrek aan respons op de toediening van dexamethason kan duiden op de aanwezigheid van een tumor van de bijnieren of extrahypofysische secretie van ACTH.

128. Regulatie van de synthese van hormoonsecretie op basis van feedback.

Het handhaven van het niveau van hormonen in het lichaam biedt negatief feedbackmechanismecommunicatie. Verandering van de concentratie van metabolieten in doelcellen door het mechanisme van negatieve feedback onderdrukt de synthese van hormonen, werkend op de endocriene klieren of de hypothalamus. Synthese en afscheiding van tropische hormonen wordt onderdrukt door hormonen van perifere perifere klieren. Dergelijke feedbacklussen werken in de reguleringssystemen van de hormonen van de bijnieren, de schildklier en de geslachtsklieren.

Regeling van de relatie van regulerende systemen van het lichaam. 1 - hormoonsynthese en secretie wordt gestimuleerd door externe en interne signalen; 2 - signalen van neuronen komen de hypothalamus binnen, waar ze de synthese en afscheiding van hormonen die vrijkomen stimuleren; 3 - afgevende hormonen stimuleren (vrij) of remmen (statines) synthese en secretie van drievoudige hormonen. 4 - drievoudige hormonen stimuleren de synthese en afscheiding van hormonen van perifere endocriene klieren; 5 - hormonen van de endocriene klieren komen in de bloedbaan en interageren met doelwitcellen; 6 - veranderingen in de concentratie van metabolieten in doelcellen door het mechanisme van negatieve feedback onderdrukt de synthese van hormonen van de endocriene klieren en hypothalamus; 7 - synthese en secretie van drievoudige hormonen wordt onderdrukt door hormonen van de endocriene klieren; ⊕ - stimulatie van de synthese en secretie van hormonen; ⊝ - onderdrukking van de synthese en afscheiding van hormonen (negatieve feedback).

129. Sekshormonen: structuur, effect op het metabolisme en de functie van de geslachtsklieren, baarmoeder en borstklieren.

Geslachtshormonen - hormonen met een steroïde aard die bij mensen en dieren een seksuele differentiatie in de embryonale periode, de aard van secundaire geslachtskenmerken, de functionele activiteit van het voortplantingssysteem en de vorming van specifieke gedragsreacties bepalen. Ze beïnvloeden vele processen van intermediair metabolisme, water-zoutmetabolisme, evenals de toestand van aanpassingssystemen van het lichaam. Sekshormonen omvatten androgenen, oestrogenen en progestines.

androgenen - mannelijke geslachtshormonen, androstaanderivaten, voornamelijk gesynthetiseerd in de testikels; een bepaalde hoeveelheid androgenen wordt gevormd in de bijnierschors en de eierstokken. Het meest actieve androgeentestosteron in zijn chemische structuur is een steroïde. Androgen biosynthese is een reeks van opeenvolgende enzymatische cholesterolomzettingen. De belangrijkste fysiologische regulator van de androgeenuitscheiding is het luteïniserend hormoon dat interageert met specifieke cytoreceptoren. Androgenen met een ketogroep (CO-groep) op C17 worden gecombineerd tot een groep van 17-ketosteroïden. In de lever worden androgenen geconjugeerd met zwavelzuur of glucuronzuren, waardoor conjugaten (gepaarde verbindingen) worden gevormd die worden uitgescheiden in de urine. In het bloed zitten ze in de vorm van complexen met lipoproteïnen, deels in de vorm van vrije glucuroniden of sulfaten. Testosteron wordt geproduceerd in de teelballen, eierstokken en bijnieren. In de testikels wordt het voornamelijk geproduceerd door Leydig-cellen, in de eierstokken door de theca-cellen van ovariële follikels, alsook in het interstitiële weefsel van de cortex. Een volwassen man produceert 4-7 mgtestosteron per dag, met ongeveer 0,5 mg in de bijnieren. De eierstokken en bijnieren van een volwassen vrouw produceren ongeveer 0,5 mg testosteron per dag. Het grootste deel van het testosteron dat in het bloed circuleert, heeft de vorm van een complex met een specifiek transporteiwit - testosteronestradiolbindend globuline (TESG). Testosteron geassocieerd met TESG is niet gevoelig voor metabolische transformaties. De binding van testosteron aan TESG is een van de factoren die de snelheid van de metabole klaring bepalen. De metabole transformaties van testosteron worden uitgevoerd in de lever, nieren, darmen, longen, huid en andere organen. Een speciale plaats in zijn metabolisme behoort tot transformaties in doelwitweefsels. De metabole omzetting van testosteron in doelwitweefsels wordt gekenmerkt door een 5a-reductasereactie, die resulteert in de vorming van 5a-dihydrotestosteron. Dit proces is een noodzakelijke stap in de biologische werking van testosteron sindsdien het is 5a-dihydroforma dat zich bindt aan receptoren van doelweefsels, 5a-dihydrotestosteron heeft een grotere androgene activiteit dan testosteron, en daarom beschouwen sommige onderzoekers testosteron als prohormoon. Het biologische effect van testosteron is het meest specifiek in doelweefsels, waar de selectieve accumulatie plaatsvindt. Receptoren voor testosteron worden gevonden in de cellen van de tubuli seminiferi, in de epididymis, prostaatklier, zaadblaasjes, hypothalamus, baarmoeder, ovariale follikels in bepaalde stadia van hun ontwikkeling. Androgene activiteit van testosteron komt tot uiting in de prenatale periode, wanneer het, bepaald door de foetale testikels, seksuele differentiatie van de hypothalamus verschaft, evenals de vorming van interne en externe geslachtsorganen van het mannelijke type. Tijdens de puberteit, onder invloed van testosteron, vindt de vorming van geslachtsorganen en de ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken plaats. In de reproductieve periode stimuleert testosteron bepaalde stadia van spermatogenese en ondersteunt het ook seksuele activiteit. In het vrouwelijk lichaam heeft testosteron een specifiek effect op de biosynthese in de cellen van de baarmoeder en beïnvloedt het ook de ontwikkeling van ovariële follikels. Testosteron heeft een uitgesproken anabool effect geassocieerd met de stimulatie van eiwitsynthese, wat zich manifesteert tijdens de vorming van het fenotype. Een afname van de afscheiding in het mannelijke lichaam tijdens hypogonadisme beïnvloedt de vorming van de uitwendige geslachtsorganen, de ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken en spermatogenese. De klinische symptomen van hypogonadisme worden grotendeels bepaald door de mate van insufficiëntie van de testosteronproductie en het stadium van ontogenese waarbij deze stoornis optrad. Bij vrouwen leidt verhoogde afscheiding van testosteron door de bijnieren (adrenogenitaal syndroom, viriliserende bijniertumoren) of de eierstokken (viriliserende ovariumtumoren, sclerocystische eierstokken) tot een overtreding van de generatieve functie van de eierstokken, evenals tot virilisatie.

oestrogenen zijn afgeleid van estrana, C.18-steroïden met een aromatische cyclus, een fenolische hydroxylgroep op C.3 en ketogroep of hydroxyl bij C17. Oestrogeenbiosynthese als een biochemisch proces is de aromatisering van C19-steroïden gekatalyseerd door een complex van enzymen gelokaliseerd in microsomen. Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden de meeste oestrogenen gesynthetiseerd in de eierstokken met een rijpende follikel of corpus luteum. De synthese van oestrogenen in de follikel wordt bepaald door de interactie van twee steroïde producerende structuren van de korrelige laag en de cellen. Bovendien wordt bij de laatste de synthese van C uitgevoerd onder de regulerende invloed van luteïniserend hormoon.19-steroïden - androgenen die zich verplaatsen in de cellen van de korrelige laag, waar het proces van hun enzymatische aromatisering en omzetting in oestrogenen onder de controle van follikelstimulerend hormoon. De synthese van oestrogeen in de rijpende follikel is een van de belangrijkste factoren die de functie van het hypofyse-ovariumsysteem bepalen, aangezien Een toename van de concentratie van oestrogeen in het bloed in de follikelgroeifase veroorzaakt een pre-ovulatoire vrijmaking van luteïniserende en follikelstimulerende hormonen, die nodig zijn om het proces van rijping van de secundaire follikel en ovulatie te voltooien. Oestrogeenbiosynthese door aromatisering C19-Steroïden komen niet alleen voor in steroïde producerende endocriene klieren, maar ook in veel weefsels van het lichaam (vetweefsel, spieren, lever, nieren, enz.). In het bloed worden oestrogenen voornamelijk aangetroffen in de vorm van complexen met transporteiwitten. De vorming van dergelijke complexen is een van de factoren die de biologische activiteit en intensiteit van het oestrogeenmetabolisme regelen. De belangrijkste richting van het oestrogeenmetabolisme is de hydroxylatie van de steroïde kern van hun moleculen in verschillende posities. Een aantal factoren beïnvloeden de richting van het oestrogeenmetabolisme. Dus, intensiteit C16-hydroxylatie neemt toe met toenemend lichaamsgewicht, leverfunctiestoornissen, waardoor de concentratie van schildklierhormonen in het bloed wordt verlaagd. Oestrogeenmetabolisme vindt plaats in doelorganen, nieren, huid, erytrocyten, enz., Maar de lever speelt een centrale rol in dit proces. Oestrogenen, die in de lever circuleren, worden erin gemetaboliseerd en komen met de gal in het maag-darmkanaal. In dit deel van het oestrogeen wordt het weer geabsorbeerd in de bloedbaan. In de lever worden in water oplosbare oestrogeenconjugaten en hun metabolieten met glucuronzuur en zwavelzuur gevormd. De enterohepatische cyclus en de processen van activatie - inactivatie van oestrogenen zijn de mechanismen die de uitwisseling en eliminatie van het lichaam regelen. Overtreding van deze mechanismen verklaart het uiterlijk van hyperestrogenisme bij mannen met levercirrose. Oestrogenen en hun metabolieten worden uitgescheiden via de urine en uitwerpselen. Het fysiologische effect van oestrogenen wordt bepaald door hun interactie met doelcelreceptoren. Oestrogeencompetente celreceptoren hebben ongelijke affiniteit voor verschillende natuurlijke en synthetische oestrogenen. De binding van estradiol is dus hoger dan die van synestrol (hexestradiol), oestron en oestriol (in afnemende volgorde), wat overeenkomt met de biologische activiteit van de op de lijst vermelde oestrogenen met betrekking tot doelwitcellen. Het belangrijkste biologische effect van oestrogenen is hun effect op de vorming en het functioneren van de vrouwelijke geslachtsorganen. Oestrogenen veroorzaken een toename in de baarmoeder als gevolg van de groei van het stroma van het myometrium en het endometrium, vascularisatie van het endometrium en de groei van zijn klieren worden uitgevoerd onder invloed van oestrogenen. Tijdens de menstruatiecyclus treden morfologische veranderingen in het uterusslijmvlies en vaginaal epitheel op onder invloed van verschillende niveaus van oestrogeenuitscheiding. Sommige belangrijke stadia van de eierstokcyclus staan ​​onder controle van oestrogenen: ze beïnvloeden op verschillende wijze de gevoeligheid van de cellen van de korrelige laag en de cellen tot luteïniserende en follikelstimulerende hormonen. Oestrogenen zijn betrokken bij de vorming van secundaire geslachtskenmerken, hebben een modulerend effect op verschillende structuren van de hypothalamus, die in het bijzonder wordt weerspiegeld in de vorming van specifiek seksueel gedrag. Een belangrijke rol wordt gespeeld door oestrogenen in de regulatie van de functie van de borstklieren, ook wat betreft vetmetabolisme, metabolisme in botweefsel en huid, en het systeem van mononucleaire fagocyten.

Progestagenen. Het gele lichaam van de eierstok, de bijnierschors, de teelballen en de placenta synthetiseren het steroïde hormoon progesteron, dat tot C21-steroïden behoort. De vorming van progesteron in de eierstokken buiten de zwangerschap wordt geregeld door het luteïniserend hormoon en tijdens de zwangerschap door het choriongonadotrofine. Het werkingsmechanisme van progesteron is hetzelfde als dat van alle steroïde hormonen. Dit hormoon interageert met specifieke cytoplasmatische eiwitreceptoren en vormt een complex dat wordt overgebracht naar de celkern en bepaalde chromatinestructuren activeert. Dientengevolge wordt de synthese van specifieke eiwitten gestimuleerd en verandert de functionele toestand van doelorganen. Progesteron is betrokken bij de regulatie van cyclische transformatie van het baarmoederslijmvlies. Onder zijn invloed vindt secretoire transformatie van het endometrium plaats in de luteale fase van de menstruatiecyclus, evenals functionele veranderingen in de eileiders, vagina en epitheel van de borstklieren. Een van de belangrijkste fysiologische functies van progesteron is de remming van de contractiele functie van het myometrium, vooral tijdens de zwangerschap. Verminderde afscheiding van progesteron door het corpus luteum (uit de zwangerschap) leidt tot insufficiëntie van de luteale fase van de menstruatiecyclus en tot onvoldoende secretoire transformatie van het endometrium.

130. Groeihormoon, structuur, functie.

Groeihormoon (somatotropine) - peptidehormoon wordt gevormd in de somatotrope cellen van de adenohypofyse. Het HG-molecuul bestaat uit 191 aminozuurresiduen (acht residuen minder dan in het prolactinemolecuul) en bevat, in tegenstelling tot prolactine, niet drie, maar twee intramoleculaire disulfidebruggen

Groeihormoon wordt somatotropine genoemd vanwege het feit dat bij kinderen en adolescenten, evenals jonge mensen met nog niet gesloten groeizones in de botten, het een uitgesproken versnelling van lineaire (in lengte) groei veroorzaakt, voornamelijk als gevolg van de groei van de lange buisvormige botten van de ledematen. Somatotropine heeft een krachtig anabolisch en antikatabool effect, verbetert de eiwitsynthese en remt de afbraak ervan, en helpt ook de afzetting van onderhuids vet te verminderen, de vetverbranding te verhogen en de verhouding tussen spier en vet te vergroten. Daarnaast is somatotropine betrokken bij de regulatie van het koolhydraatmetabolisme - het veroorzaakt een uitgesproken verhoging van de bloedglucosespiegels en is een van de tegeninsulinulaire hormonen, insuline-antagonisten voor de werking op het koolhydraatmetabolisme. Het beschrijft ook het effect op pancreaseilandjescellen, een immunostimulerend effect, verhoogde calciumabsorptie door botweefsel, enz. Veel van de effecten van groeihormoon zijn direct, maar een aanzienlijk deel van de effecten wordt gemedieerd door insuline-achtige groeifactoren.

131. Metabolisme van endogene en vreemde toxische stoffen: microsomale oxidatiereacties en conjugatiereacties met glutathion, glucuronzuur, zwavelzuur.

Neutralisatie van de meeste xenobiotica vindt plaats door chemische modificatie en verloopt in 2 fasen. Als gevolg van deze reeks reacties worden xenobiotica hydrofieler en worden ze uitgescheiden in de urine. Stoffen die meer hydrofoob zijn of een hoog molecuulgewicht hebben (> 300 kD) worden vaker met gal uitgescheiden in de darm en vervolgens met feces verwijderd. Het neutralisatiesysteem omvat een breed scala aan enzymen, waarbij vrijwel elke xenobiotica kan worden gemodificeerd. Microsomale enzymen katalyseren de reacties van C-hydroxylatie, N-hydroxylatie, O-, N-, S-dealkylering, oxidatieve deaminatie, sulfooxidatie en epoxidatie. In de membranen van de ER zijn bijna alle weefsels gelokaliseerd microsomaal oxidatiesysteem (monooxygenase-oxidatie). In het experiment, wanneer de ER wordt vrijgegeven uit de cellen, breekt het membraan uiteen in delen, die elk een gesloten blaasje vormen, het microsoom, vandaar de naam microsomale oxidatie. Dit systeem biedt de eerste fase van neutralisatie van de meeste hydrofobe stoffen. Enzymen van de nieren, longen, huid en maagdarmkanaal kunnen een rol spelen bij het metabolisme van xenobiotica, maar ze zijn het meest actief in de lever. De groep van microsomale enzymen omvat specifieke oxidasen, verschillende hydrolasen en conjugatie-enzymen. De tweede fase is de conjugatiereactie, waardoor de vreemde substantie die is gemodificeerd door de enzymsystemen van het ER wordt geassocieerd met endogene substraten - glucuronzuur, zwavelzuur, glycine, glutathion. Het resulterende conjugaat wordt uit het lichaam verwijderd.

Microsomale oxidatie.Microsomale oxidasen zijn enzymen gelokaliseerd in de membranen van een glad ER, functionerend in combinatie met twee extrachondriale CPE. Enzymen die de reductie van één atoom van het molecuul O katalyseren2 met de vorming van water en de opname van een ander zuurstofatoom in de geoxideerde stof, genaamd microsomale oxidasen met gemengde functie of microsomale monooxygenasen. Monooxygenase-oxidatie wordt meestal bestudeerd met behulp van microsome-preparaten.

De belangrijkste microsomale enzymen elektronische transportcircuits. Microsomale sisgema bevat geen cytosol-oplosbare eiwitcomponenten, alle enzymen zijn membraaneiwitten waarvan de actieve centra zich op het cytoplasmatische oppervlak van de ER bevinden. Sisgema omvat verschillende eiwitten die deel uitmaken van de elektronentransportketen (CPE). Er zijn twee van dergelijke ketens in de ER, de eerste bestaat uit twee enzymen - NADPH-P450 reductase en cytochroom P450, de tweede omvat het enzym NADH-cytochroom-b5 reductase, cytochroom b5 en een ander enzym is stearoyl-CoA-desaturase.

Elektronen transport circuit - NADPH-P450 reductase - cytochroom P450. In de meeste gevallen is de elektronendonor (e) voor deze keten NADPH, geoxideerd door NADPH-P450 reductase. Het enzym als een prothetische groep bevat 2 co-enzymen - flavinadeni-nucleotide (FAD) en flavine-mononucleotide (FMN). Protonen en elektronen van NADPH worden achtereenvolgens overgedragen naar de co-enzymen NADPH-P450 reductase. Gerecycleerde FMN (FMNH2) geoxideerd door cytochroom P450

Cytochrome P450 - hemoproteïne, bevat prothetische heemgroep en heeft bindingsplaatsen voor zuurstof en substraat (xenobiotica). Naam cytochrome P450 geeft aan dat de maximale absorptie van het complex van cytochroom P450 ligt in het gebied van 450 nm. Oxidizable substraat (elektronendonor) voor NADH-cytochroom b5 -reductase - NADH (zie schema hierboven). Protonen en elektronen van NADH transfer naar FAD co-enzym reductase, de volgende elektronacceptor is Fe 3+ cytochroom b5. Cytochroom b5 in sommige gevallen kan het een elektronendonor (e) voor cytochroom P zijn450 of voor stearoyl-CoA-desaturase, dat de vorming van dubbele bindingen in vetzuren katalyseert, en elektronen omzet in zuurstof om water te vormen.

NADH-cytochroom b5 reductase -twee domeineiwitten. Het globulaire cytosolische domein bindt een prosthetische groep - co-enzym FAD en een enkele hydrofobe "staart" verankert eiwit in het membraan.

Cytochroom b5- heem-bevattend eiwit, dat een domein heeft dat zich op het oppervlak van het ER-membraan bevindt, en een korte "verankering" in het lipide dubbellaagse schroefvormige domein.

NADH-cytochroom b5 -reductase en cytochroom b5, omdat het "verankerde" eiwitten zijn, zijn ze niet strikt vastgelegd op bepaalde delen van het ER-membraan en kunnen ze hun lokalisatie dus veranderen.

Cytochroom P-functie450. Het is bekend dat moleculaire zuurstof in de triplettoestand inert is en niet in staat is om in wisselwerking te treden met organische verbindingen. Om zuurstof reactief te maken, is het nodig om het in singlet te veranderen met behulp van enzymsystemen om het te verminderen. Deze omvatten monoxygenase-systeem met cytochroom P450. Binding op de actieve plaats van cytochroom P450 lipofiele stof RV en zuurstofmoleculen verhogen de oxidatieve activiteit van het enzym. Eén zuurstofatoom neemt 2 e en gaat de vorm O 2- in. De elektronendonor is NADPH, die wordt geoxideerd door NADPH-cytochroom P450 reductase. О 2-interactie met protonen: О 2- + 2Н + → Н2Oh, en water wordt gevormd. Het tweede atoom van het zuurstofmolecuul is opgenomen in het substraat RH, waardoor de hydroxylgroep van de stof R-OH wordt gevormd. De totale vergelijking van de reactie van hydroxylering van een stof RH door microsomale oxidatie-enzymen:

RH + O2 + NADPH + H + → ROH + H2O + NADP +.

Substraten P450 Er kunnen veel hydrofobe stoffen zijn van zowel exogene (geneesmiddelen, xenobiotica) als endogene (steroïden, vetzuren, enz.) Oorsprong. Dus, als gevolg van de eerste fase van neutralisatie met cytochroom P450 Er is een modificatie van stoffen met de vorming van functionele groepen die de oplosbaarheid van de hydrofobe verbinding verhogen. Als gevolg van de modificatie kan het molecuul zijn biologische activiteit verliezen of zelfs een actievere verbinding vormen dan de stof waaruit het is gevormd.

Eigenschappen van het microsomale oxidatiesysteem. De belangrijkste eigenschappen van microsomale oxidatie-enzymen zijn: brede substraatspecificiteit, die het mogelijk maakt om een ​​grote verscheidenheid aan stoffen te neutraliseren door structuur en activiteitsregulatie door het inductiemechanisme.

Deelname van overdrachten aan conjugatiereacties.Alle enzymen die functioneren in de tweede fase van xenobiotische ontgifting worden geclassificeerd als transferasen. Ze worden gekenmerkt door brede substraatspecificiteit.

Udp-glucuronyltransferase

Vooral gelokaliseerd in ER uridine-difosfaat (UDP) -lucuronyltransferase, hecht het residu van glucuronzuur aan het molecuul van de stof gevormd tijdens microsomale oxidatie.

Over het algemeen wordt de reactie met de deelname van UDP-glucuronyltransferase beschreven als:

sulfotransferaseactiviteit

Cytoplasmische sulfotransferasen katalyseren de conjugatiereactie, waarbij het residu van zwavelzuur (-SO3H) uit 3'-fosfoadenosine-5'-fosfosulfaat (FAPS) is gehecht aan fenolen, alcoholen of aminozuren De reactie waarbij sulfotransferase in algemene vorm betrokken is, wordt als volgt geschreven:

ROH + FAF-SO3H = RO-SO3H + FAF.

Enzymen sulfotransferase en UDP-glucuronyltransferase zijn betrokken bij de neutralisatie van xenobiotica, inactivatie van geneesmiddelen en endogene biologisch actieve verbindingen.

Glutathion Transferase

Een speciale plaats tussen de enzymen die betrokken zijn bij de neutralisatie van xenobiotica, inactivatie van normale metabolieten, medicijnen, neemt glutathion transferase (GT). Glutathion transferase functies in alle weefsels en spelen een belangrijke rol bij de inactivatie van hun eigen metabolieten: sommige steroïde hormonen, prostaglandinen, bilirubine, galzuren en POL-producten. Van veel isovormen van GT is bekend dat deze verschillende substraatspecificiteiten hebben. In de cel is HT voornamelijk gelokaliseerd in het cytosol, maar er zijn varianten van enzymen in de kern en mitochondriën. GT vereist dat glutathion (GSH) werkt.

glutathion - Glu-Cis-Gly-tripeptide (glutaminezuurresidu is gehecht aan cysteïne door een carboxylgroep van de rest).

GT's hebben een brede specificiteit voor substraten, het totale aantal overschrijdt 3000. GT bindt zeer veel hydrofobe stoffen en inactiveert ze, maar alleen die met een polaire groep ondergaan chemische modificatie met de deelname van glugation. Dat wil zeggen, de substraten zijn stoffen die enerzijds een elektrofiel centrum (bijvoorbeeld een OH-groep) en aan de andere kant hydrofobe zones hebben. Neutralisatie, d.w.z. chemische modificatie van xenobiotica met de deelname van GT kan op drie verschillende manieren worden uitgevoerd:

  • door substraat R te conjugeren met glutathion (GSH):

R + GSH → GSRH,

  • als een resultaat van nucleofiele substitutie:

RX + GSH → GSR + HX,

  • terugwinning van organische peroxiden tot alcoholen:

R-HC-O-OH + 2 GSH → R-HC-OH + GSSG + H2O

Het neutralisatiesysteem met GT en glutathion speelt een unieke rol bij de vorming van de weerstand van het lichaam tegen verschillende invloeden en is het belangrijkste beschermende mechanisme van de cel. In de loop van de biotransformatie van sommige xenobiotica onder de werking van HT worden thioethers (RSG-conjugaten) gevormd, die vervolgens worden omgezet in mercaptanen, waaronder toxische producten worden gevonden. Maar GSH-conjugaten met de meeste xenobiotica zijn minder reactief en hydrofieler dan de oorspronkelijke stoffen en daarom minder giftig en gemakkelijker te verwijderen uit het lichaam. GT met hun hydrofobe centra kan niet-covalent een enorme hoeveelheid lipofiele verbindingen binden (fysische neutralisatie), waardoor ze niet in de lipidenlaag van de membranen kunnen worden ingebracht en de celfuncties niet kunnen worden onderbroken. Daarom wordt HT soms intracellulair albumine genoemd. GT kan covalent binden aan xenobiotica, sterke elektrolyten. De toevoeging van dergelijke stoffen is "zelfmoord" voor HT, maar een extra beschermingsmechanisme voor de cel.

132. Metallothioneïne en neutralisatie van zware metaalionen. Heat shock-eiwitten.

metallothioneïne - klein, cysteïne-verrijkt eiwit dat in staat is om tweewaardige metalen te binden. De rol van metallothioneïne is om de concentratie van sporenelementen zoals zink en koper in de cel te reguleren, evenals om giftige zware metalen zoals cadmium en kwik te binden vanwege het vermogen om chelaatverbindingen te vormen met zware metaalionen. Vergiftiging van de lichaamscellen met zware metalen gaat gepaard met ophoping van metallothioneïne als gevolg van verhoogde transcriptie van het gen (in celculturen worden gevallen van amplificatie van dit gen, bepalend voor hun resistentie tegen vergiften, beschreven). Het zoogdiergenoom bevat verschillende genen voor metallothioneïne, die verschillen in hun eigenaardigheden van regulatie.

Heat shock-eiwitten zijn een klasse van functioneel vergelijkbare eiwitten, waarvan de expressie toeneemt met toenemende temperatuur of onder andere stressvolle omstandigheden van de cel. Verhoogde expressie van genen die coderen voor heat shock-eiwitten wordt gereguleerd in de transcriptiestap. De extreme verhoging van de expressie van genen die coderen voor heat shock-eiwitten is onderdeel van de cellulaire respons op hitteschok en wordt voornamelijk veroorzaakt door de hitte-shockfactor (HSF). Heat shock-eiwitten worden gevonden in de cellen van bijna alle levende organismen, van bacteriën tot mensen. Hoge niveaus van heat shock-eiwitten in de cel worden waargenomen na blootstelling aan verschillende stressoren - tijdens infecties, ontstekingen, externe effecten van toxines (ethanol, arseen, zware metalen), tijdens ultraviolette bestraling, uithongering, hypoxie, stikstofgebrek (in planten) of watertekort. Heat shock-eiwitten worden stress-eiwitten genoemd, omdat een toename van de expressie van de overeenkomstige genen vaak wordt waargenomen als reactie op stress.

Het exacte mechanisme waarmee heat shock de expressie van heat shock-eiwitgenen activeert, is niet duidelijk. Sommige studies suggereren echter dat heat shock-eiwitten worden geactiveerd door onjuist gevouwen of beschadigde eiwitten.

chaperones.Heat shock-eiwitten fungeren als intracellulaire chaperones voor andere eiwitten. Heat shock-eiwitten spelen een belangrijke rol bij eiwit-eiwit interacties, bijvoorbeeld, bij het vouwen en assembleren van complexe eiwitten, ongewenste aggregatie van eiwitten te voorkomen. Heat shock-eiwitten stabiliseren gedeeltelijk gevouwen eiwitten en vergemakkelijken hun transport door de membranen in de cel. Sommige heat shock-eiwitten worden uitgedrukt in kleine of matige hoeveelheden in alle celtypen van alle levende organismen, omdat ze een sleutelrol spelen in het bestaan ​​van eiwitten.

Intracellulaire functies.Heat shock-eiwitten zijn aanwezig in de cellen en onder niet-stressomstandigheden, alsof ze de eiwitten in de cel bekijken. Heat shock-eiwitten ontdoen zich van oude eiwitten in de samenstelling van de proteasomen en helpen bij het op juiste wijze synthetiseren van eiwitten.

Cardiovasculair systeem. Blijkbaar spelen heat shock-eiwitten een belangrijke rol in het cardiovasculaire systeem. Voor heat shock-eiwitten hsp90, hsp84, hsp70, hsp27, hsp20 en alpha-B-crystalline wordt de rol van de activiteit van het cardiovasculaire systeem getoond. Hsp90 bindt endotheliaal synthetase stikstofmonoxide en guanylaatcyclase, die op hun beurt zijn betrokken bij de relaxatie van bloedvaten. In het signaaltransductiesysteem dat stikstofoxide gebruikt, fosforyleert eiwitkinase G het kleine heat shock-eiwit, hsp20, dat betrokken is bij de ontspanning van gladde spieren. Hsp20 lijkt een belangrijke rol te spelen in de ontwikkeling van gladde spieren en voorkomt aggregatie van bloedplaatjes, voorkomt apoptose na ischemische beroerte en is ook belangrijk in het functioneren van skeletspieren en spierreacties op insuline. Hsp27 is het belangrijkste fosfoproteïne in spiercontractie.

Immuniteit. Extracellulaire en plasmamembraan-gerelateerde hitteshock-eiwitten, en met name Hsp70, zijn betrokken bij de binding en presentatie van antigenen.

133. Zuurstoftoxiciteit: de vorming van reactieve zuurstofsoorten (superoxide-anion, waterstofperoxide, hydroxylradicaal).

Zuurstof, noodzakelijk voor het lichaam om CPE en veel te laten functioneren

U Mag Als Pro Hormonen